一文读懂 黑色素瘤的（新）主要用途治疗

荷兰临床审计学术研究所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（取而代之）特别设计病人展开了管理系统综述，评论发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人杀于卵巢癌，其发病仍急剧增长，现在 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年预后分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是病人的基础，但无论如何加以改进术式，仅仅换用手术都较难进一步提低预后，不能倚靠特别设计病人方式。

管理系统近似于物病人和免疫细胞疗法已被证实有效，学术人类学家检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可截肢卵巢癌的方面 II/III 期临床实验，以分析（取而代之）特别设计病人对低风险卵巢癌的。

特别设计病人

特别设计病人的临床实验主要集中会在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分临床实验针对低风险 II 期症状或 IV 期症状。病人方式有数肌肉注射、免疫细胞病人、近似于物、抗狂犬病、依赖性 CTLA-4 依赖性体、依赖性 PD-1 依赖性体、BRAF 和 MEK 依赖性剂（参见左图 1）。

左图 1 卵巢癌管理系统病人的工业发展

1． 肌肉注射

尽管简化学反应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性卵巢癌的标准病人方案，中会位肉食动物为 5.6～11 同月。由于既往学术研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 免疫细胞病人

免疫细胞疗法是通过应答症状免疫细胞管理系统、增强免疫细胞反之亦然来对依赖性肺癌，广泛应用前途很差。由于卵巢癌是免疫细胞原性超强的肺癌之一，近数十年该领域学术研究广泛， 1995 年近似于物 a（IFNa）被核准主要用途特别设计病人，2011 年开始免疫细胞则会依赖性剂逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更低的简化学反应赴援、更慢的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 近似于物

IFNa 病人中叶卵巢癌的效果并未受益证实，FDA 核准 IFNa 主要用途特别设计病人是基于 1995 取而代之泽西州东南部协作组的一项临床学术研究 实验（RCT），该实验注记明低施打 IFNa 都能缩减无罹患肉食动物（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量比较很小（n = 280）且学术研究注记明类固醇致癌过强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能证实 IFNa 能缩减远期无移到肉食动物（DMFS）和 OS。

该类固醇存在争议的另一个诱因就是其严重的致癌主导作用严重降低了症状的肉食动物能量密度。未来会学术研究应致力于识别受益于 IFN 病人的亚组群体，以可避免无得利群体遵从不必要的病人。现在发现异丙醇（IFN-a-2b）却是能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

注记 1 打算展开或已未完成的低风险卵巢癌特别设计病人的 III 期临床实验

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b对照仔细观察性学术研究往南OS, RFS, QoL, 致癌情况下R未完成等待时间20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单依赖性

对照1年低施打重整IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

C

未完成等待时间

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单依赖性

对照

双盲

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

F

未完成等待时间

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单依赖性

对照

1 年低施打重整 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

R

未完成等待时间

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单依赖性

对照

双盲

往南

OS, RFS

情况下

R

未完成等待时间

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单依赖性和双盲匹配纳武单依赖性

对照

1 年纳武单依赖性和双盲匹配伊匹单依赖性

往南

OS, RFS

情况下

C

未完成等待时间

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

对照

双盲

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

未完成等待时间

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

解决问题

1 年达拉菲尼或曲美替尼

对照

双盲

往南

OS, RFS, 安全性

情况下

C

未完成等待时间

2018

备注

R-召募，C-关闭，F-未完成，PEG-异丙醇简化，IFN-近似于物，

OS-总肉食动物，RFS-无罹患肉食动物，QoL-肉食动物病人

2) 抗狂犬病

卵巢癌抗狂犬病可主导作主要用途持续性的免疫细胞简化学反应以阻拦移到。卵巢癌细胞核注记达多种相异的方面依赖性原，最理想的抗狂犬病是能包含所有方面依赖性原供依赖性原递呈细胞核（APC）识别并主导作主要用途充份的免疫细胞反之亦然。后期依赖性原管理系统性和主导作主要用途的免疫细胞依赖性比较较弱，此时抗狂犬病确实更低地发挥主导作用。

依靠自体细胞核产生的抗狂犬病是典型的个体简化病人，但制取这些抗狂犬病耗时很长，这给同种亦然抗狂犬病的广泛应用留下了自由空间。既往临床实验注记明现在的同种亦然抗狂犬病的不好，有些甚至确实化学物质，而自体抗狂犬病前途很差，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突状细胞核（DC）病人 III/IV 期术后症状，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 症状无病肉食动物且超过 50% 的症状存活。

3) 依赖性 CTLA-4 依赖性体

细胞核致癌 T 细胞核方面依赖性原 4（CTLA-4）是免疫细胞则会蛋白依赖性剂，CTLA-4 联结 APC 能依赖性 T 细胞核功能，进而削弱症状自身的免疫细胞简化学反应。伊匹单依赖性可以阻断 CTLA-4 主导作用，增进 T 细胞核活简化和增殖。临床外科需要警惕伊匹单依赖性的类类固醇，最常见的缺失简化学反应有数发烧、息肉、内分泌管理系统副简化学反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外注记明伊匹单依赖性显著提低 III-IV 期症状中会位 OS，28.5% 的症状疾病受益了控制。因此欧洲制剂监理（EMA）于 2011 年核准伊匹单依赖性主要用途 III 和 IV 期不应截肢卵巢肺癌状的病人。现在有数项临床实验仍在展开，以学术研究相异施打伊匹单依赖性针对相异分阶段症状的。

4) 依赖性 PD-1 依赖性体

简而言之杀亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是细胞核注记面的 T 细胞核共依赖性蛋白。经常性组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后都能依赖性以致于的免疫细胞反之亦然，维系免疫细胞耐受。卵巢癌细胞核注记达 PD-L1 都能依赖性 T 细胞核活简化和增殖，依赖性 PD-1 依赖性体都能阻断这一主导作用。

比较于伊匹单依赖性，依赖性 PD-1 依赖性体的类类固醇较少愈演愈烈但致癌相当，主要的类类固醇有数发烧、息肉、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、原发性、青光眼减退以及红肿、瘙痒症等黏膜致癌简化学反应。

2015 年 EMA 核准依赖性 PD-1 依赖性体纳武单依赖性和帕母单依赖性主要用途病人不应截肢的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，翌年 FDA 核准重取而代之组建广泛应用纳武单依赖性和伊匹单依赖性病人中叶卵巢癌。学术研究证实纳武单依赖性显著提低 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项方面临床实验比较依赖性 PD-1 依赖性体与依赖性 CTLA-4 依赖性体或 IFNa 的，以及依赖性 PD-1 依赖性体主要用途可截肢中叶卵巢肺癌状的，现在实验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 依赖性剂

将近 50% 的卵巢肺癌状存在 BRAF 甲基化，甲基化与多雨有关。应答的糖类还原酶 BRAF 通过应答丝裂原活简化蛋白还原酶（MAPK）通路在细胞核增殖中会发挥举足轻重主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸还原酶。

学术研究注记明 BRAF 依赖性剂威罗菲尼和达拉菲尼都能抑止 III-IV 期 BRAF 甲基化的症状产生憎恶的反之亦然，但 6～8 同月后症状会显现出耐药和疾病进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再应答或 MEK 甲基化（参见左图 2）。

重取而代之组建广泛应用 BRAF 依赖性剂和 MEK 依赖性剂都能缩减 PFS 和 OS，增高简化学反应赴援。常见的类固醇副简化学反应有数关节痛、疲惫、脱发、白痴和发烧，BRAF 依赖性剂还能抑止肤损害，如红肿、荧光、以致于角简化，甚至黏膜。

左图 2 BRAF 依赖性剂愈演愈烈耐药的原理

取而代之特别设计病人

取而代之特别设计病人不仅能提高实体的预后，还能提低手术截肢赴援和局部控制赴援，其都能通过监测简化学反应和术后病理展开分析，对取而代之特别设计病人不反之亦然的症状可以改用更合适的解决问题。低风险卵巢癌的取而代之特别设计病人还处在后期阶段，以免疫细胞病人大多，有数近似于物、依赖性 CTLA-4 依赖性体、依赖性 PD-1 依赖性体、BRAF 和 MEK 依赖性剂、T-VEC，方面临床实验仍在展开中会。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被核准主要用途病人中叶卵巢癌。T-VEC 都能在细胞核中会复制并激发这些细胞核产生白血球核-巨噬细胞核为中心激发变异（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（取而代之）特别设计病人在中叶卵巢癌的很差引起了广泛的注目，大家都在翘首期待 III 期临床实验的的测试结果，鉴于前期实验仔细观察到的缺失政治事件严重影响症状生活能量密度，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要肯定肉食动物能量密度的分析。

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编辑： 汪宇慧